Η νόσος του Χάντινγκτον (Huntington’s Disease), γνωστή και ως χορεία του Χάντινγκτον, είναι μια προοδευτική, αυτοσωμική επικρατούσα νευροεκφυλιστική γενετική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από κινητικές, γνωστικές και ψυχιατρικές διαταραχές.
Ο όρος «χορεία» (προέρχεται από το ελληνικό «χορός» λόγω των ακούσιων χορευτικών κινήσεων) και αναφέρεται κυρίως στο χαρακτηριστικό κινητικό σύμπτωμα της νόσου.
Η νόσος του Χάντινγκτον είναι μία συνολική παθολογική κατάσταση που επηρεάζει τον συντονισμό των μυών και οδηγεί σε γνωστική εξασθένιση και άνοια. Το όνομά της προέρχεται από τον George Huntington, Αμερικανό γιατρό, ο οποίος το 1872 περιέγραψε για πρώτη φορά με σαφήνεια τη διαταραχή, τις κινητικές και ψυχιατρικές εκδηλώσεις της, καθώς και τον κληρονομικό της χαρακτήρα.
Η νόσος προκαλείται από γενετική μετάλλαξη στο γονίδιο HTT (huntingtin) που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4 (4p16.3).
Ποιος είναι ο επιπολασμός της νόσου Χάντινγκτον στο γενικό πληθυσμό και ποιο το προσδόκιμο ζωής
Η εμφάνιση της νόσου στον γενικό πληθυσμό των Δυτικών χωρών εκτιμάται περίπου 5–10 περιπτώσεις ανά 100.000 άτομα.
-
Μέση ηλικία έναρξης 35–45 έτη.
-
Διάρκεια νόσου ~15–20 χρόνια.
-
Ενήλικη μορφή της νόσου (90% των περιπτώσεων) – επιβίωση 15–20 χρόνια μετά την έναρξη των συμπτωμάτων
-
Νεανική μορφή της νόσου (έναρξη πριν τα 20) – επιβίωση 10–15 χρόνια, με ταχύτερη εξέλιξη
Η νόσος του Χάντινγκτον τυπικά εμφανίζεται στα 30–50.
Ενδέχεται όμως να ξεκινήσει από την παιδική ηλικία (σπάνια) μέχρι και πολύ αργά (>70).
Όταν τα συμπτώματα είναι ήπια ή αρχικά μη ειδικά, κάποιος μπορεί να έχει τη νόσο χωρίς να το γνωρίζει για χρόνια, δηλαδή να βρίσκεται σε προκλινικό ή υποκλινικό στάδιο.
Πορεία της νόσου του Χάντινγκτον
Από τη στιγμή που ξεκινούν τα κινητικά συμπτώματα (π.χ. χορεία), ο μέσος χρόνος επιβίωσης είναι περίπου 15-20 χρόνια.
Αν υπολογίσουμε και τα πρώιμα, προκλινικά (ψυχιατρικά) συμπτώματα, η συνολική πορεία της νόσου μπορεί να διαρκεί και 25-30 χρόνια.
Κλινικά χαρακτηριστικά & χρονική εξέλιξη
-
Προκλινική Φάση: Ψυχιατρικά συμπτώματα, κατάθλιψη, άγχος, ήπιες γνωστικές δυσκολίες. Ο ασθενής φαίνεται «υγιής» στους περισσότερους.
-
Πρώιμη Φάση: 0 - 5 χρόνια. Εμφανίζονται: Χορεία (ακούσιες κινήσεις), αστάθεια, ήπια γνωστική και ψυχιατρική επιδείνωση. Ο ασθενής μπορεί ακόμα να λειτουργεί αυτόνομα.
-
Μέση Φάση: 5 - 10 χρόνια. Εμφανίζονται: Έντονη χορεία, δυσκολία βάδισης, δυσαρθρία, προβλήματα κατάποσης, σημαντική γνωστική έκπτωση. Ο ασθενής χρειάζεται βοήθεια στην καθημερινότητα.
-
Όψιμη Φάση: 10 - 15 χρόνια. Εμφανίζονται: Μείωση της χορείας (ο ασθενής σταματά τις ακούσιες κινήσεις γιατί οι μύες εξασθενούν), ακινησία, βαριά άνοια, απώλεια επικοινωνίας, ακράτεια. Ο ασθενής γίνεται κατάκοιτος.
-
Τελική Φάση: 15 - 20 χρόνια. Εμφανίζονται: Κατακεκλιμένος ασθενής, αναπνευστική ανεπάρκεια, επιπλοκές από δυσφαγία και λοιμώξεις (συνήθως πνευμονία από εισρόφηση). Προθανάτια κατάσταση.
Παθογενετικοί παράγοντες της νόσου του Χάντινγκτον (Huntington)
Η νόσος του Χάντινγκτον δεν προκαλείται από περιβαλλοντικούς παράγοντες, τοξίνες, διατροφή, άγχος, τρόπο ζωής ή άλλες εξωτερικές επιδράσεις.
Δεν είναι επίκτητη και δεν "πυροδοτείται" μετά από λοιμώξεις, κάποιο τραυματικό γεγονός ή νόσημα.
Πρόκειται για μονογονιδιακή, αυτοσωμική επικρατή διαταραχή. Δηλαδή, ένα μόνο αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου (από έναν γονέα) αρκεί για να εκδηλωθεί η νόσος.
Κληρονομικότητα και Γενετική Συσχέτιση
Η νόσος του Χάντινγκτον είναι απολύτως κληρονομική.
-
Αν ένας γονέας έχει τη νόσο, το παιδί έχει 50% πιθανότητα να την κληρονομήσει.
-
Αν και οι δύο γονείς έχουν τη νόσο, τότε η πιθανότητα ανεβαίνει στο 75% να την κληρονομήσει το παιδί.
Η νόσος συχνά μεταδίδεται από γενιά σε γενιά, αλλά μπορεί να παραγνωριστεί αν ο γονιός πέθανε νέος ή δεν είχε εμφανή συμπτώματα.
Υπάρχουν προκλινικοί φορείς που έχουν το παθολογικό γονίδιο αλλά δεν έχουν ακόμα εμφανίσει συμπτώματα. Αυτοί μπορούν να διαγνωστούν με γενετικό έλεγχο.
Η Παθολογική Πρωτεΐνη Huntingtin στη Νόσο του Χάντινγκτον.
Όταν το γονίδιο HTT έχει υπερβολικές CAG επαναλήψεις, παράγεται μια παθολογική μορφή της πρωτεΐνης huntingtin.
Όσο περισσότερες CAG επαναλήψεις, τόσο νωρίτερα εκδηλώνεται η νόσος.
Τι είναι η Τρινουκλεοτιδική επανάληψη CAG
Το DNA είναι το "εγχειρίδιο οδηγιών" του οργανισμού μας και αποτελείται από τέσσερις βάσεις:
-
A = Αδενίνη
-
T = Θυμίνη
-
C = Κυτοσίνη
-
G = Γουανίνη
Αυτές οι βάσεις οργανώνονται σε τριπλέτες που ονομάζονται κωδικόνια.
Τι σημαίνει CAG επανάληψη
Το CAG είναι μια συγκεκριμένη τριάδα βάσεων:
-
C = Κυτοσίνη
-
A = Αδενίνη
-
G = Γουανίνη
Αυτή η τριάδα οδηγεί στην παραγωγή του αμινοξέος γλουταμίνη κατά τη σύνθεση της πρωτεΐνης.
Μερικά γονίδια έχουν φυσιολογικά επαναλαμβανόμενες τριάδες σαν το CAG στη δομή τους.
Όμως, αν ο αριθμός αυτών των επαναλήψεων ξεπεράσει ένα όριο τότε γίνεται παθολογικό.
Τι συμβαίνει στο νόσο του Χάντινγκτον, στο γονίδιο HTT (huntingtin)
Όλοι οι άνθρωποι έχουν μερικές επαναλήψεις CAG (π.χ. 10-30 επαναλήψεις) το οποίο είναι φυσιολογικό.
Στη νόσο του Χάντινγκτον, ο αριθμός επαναλήψεων είναι υπερβολικά μεγάλος (≥ 36) και αυτό δημιουργεί μια πρωτεΐνη με πολύ μεγάλη αλυσίδα γλουταμινών.
Το αποτέλεσμα είναι η πρωτεΐνη huntingtin να γίνεται ασταθής, παθολογική και τοξική για τα νευρικά κύτταρα γεγονός που οδηγεί στην εκφύλιση του εγκεφαλικού ιστού.
Η φυσιολογική πρωτεΐνη huntingtin είναι απαραίτητη για:
-
Τη φυσιολογική ανάπτυξη των νευρώνων.
-
Τη ρύθμιση ενδοκυτταρικών μεταφορών.
-
Τη σταθερότητα των κυτταρικών δομών.
-
Την κυτταρική επιβίωση (ιδιαίτερα στην εμβρυογένεση).
Επαναλήψεις CAG και φορείς της νόσου:
-
10-26 επαναλήψεις: Φυσιολογικό, δεν θα εκδηλώσουν νόσο.
-
27-35 επαναλήψεις: Ενδιάμεση ζώνη, οι ίδιοι δεν θα νοσήσουν αλλά η νόσος μπορεί να μεταδοθεί στην επόμενη γενιά, (γονιδιακή αστάθεια).
-
36-39 επαναλήψεις: Πιθανή νόσος, χαμηλή διεισδυτικότητα μπορεί να εκδηλώσουν νόσο ή όχι, ή να εμφανίσουν συμπτώματα σε μεγάλη ηλικία.
-
≥ 40 επαναλήψεις: Οριστική νόσος του Χάντινγκτον.
Τι Συμβαίνει στον εγκέφαλο στη νόσο του Χάντινγκτον
Η νόσος του Χάντινγκτον είναι εγκεφαλική νόσος.
-
Το ραβδωτό σώμα ατροφεί και οι νευρώνες του πεθαίνουν. Η ατροφία προκαλεί διαταραχή στον έλεγχο της κίνησης → εμφανίζονται οι χορείες, οι ακούσιες κινήσεις και αργότερα η δυσκαμψία. (Το ραβδωτό σώμα βρίσκεται βαθιά στο εσωτερικό του εγκεφάλου, κοντά στο θάλαμο και ακριβώς γύρω από τις πλάγιες κοιλίες. Είναι ένα από τα πιο σημαντικά κέντρα ελέγχου της κίνησης αλλά και της συμπεριφοράς.)
-
Ο εγκεφαλικός φλοιός ατροφεί, ειδικά στους μετωπιαίους και βρεγμαίους λοβούς. Η φλοιώδης βλάβη προκαλεί γνωστική έκπτωση (άνοια) και ψυχιατρικά συμπτώματα.
-
Υποθαλαμική περιοχή. Πιθανή βλάβη σε περιοχές που ελέγχουν τον ύπνο, την όρεξη και την ορμονική ισορροπία.
-
Άλλες περιοχές του εγκεφάλου. Μικρότερης βαρύτητας βλάβες στο στέλεχος και την παρεγκεφαλίδα (σε πιο προχωρημένα στάδια).
Ποια άλλα συστήματα επηρεάζονται έμμεσα:
-
Μυοσκελετικό σύστημα, λόγω της κινητικής αποδιοργάνωσης και μυϊκής αδυναμίας.
-
Το πεπτικό σύστημα: δυσφαγία, απώλεια βάρους.
-
Το αναπνευστικό σύστημα: υπάρχει δυσκολία στην αναπνοή, αλλά δευτερογενώς λόγω αδυναμίας των αναπνευστικών μυών, όχι άμεσης βλάβης στο αναπνευστικό.
Κλινική εικόνα ασθενούς με νόσο του Χάντινγκτον
1. Πρώιμη Φάση (προκλινική - ήπια νόσος)
Διάρκεια: Μπορεί να ξεκινήσει 10-15 χρόνια πριν τα κινητικά συμπτώματα.
Κύρια Συμπτώματα:
-
Ψυχιατρικές διαταραχές: κατάθλιψη, άγχος, ευερεθιστότητα.
-
Αλλαγές προσωπικότητας: απομάκρυνση από κοινωνικές σχέσεις.
-
Ήπια γνωστικά προβλήματα: μείωση προσοχής, επιβράδυνση σκέψης.
-
Ίσως ανεπαίσθητες ακούσιες κινήσεις.
-
Ο ασθενής μπορεί να φαίνεται φυσιολογικός ή απλώς «αγχώδης» ή «καταθλιπτικός».
2. Μέση Φάση (συμπτωματική - ενεργή νόσος)
Διάρκεια: Συνήθως 5-10 χρόνια από την έναρξη.
Κύρια Συμπτώματα:
-
Χορεία: Ακούσιες, ρυθμικές, "χορευτικές" κινήσεις στα άκρα, πρόσωπο, κορμό.
-
Δυσκολία συντονισμού, ασταθές βάδισμα, πτώσεις.
-
Δυσαρθρία, δυσφαγία.
-
Εξασθένηση εκτελεστικών λειτουργιών: προβλήματα στη λήψη αποφάσεων, στη μνήμη εργασίας.
-
Εμφάνιση σοβαρής κατάθλιψης, πιθανές ψυχωτικές κρίσεις.
-
Προοδευτική δυσκολία στις καθημερινές δραστηριότητες.
-
Ο ασθενής χρειάζεται σταδιακά βοήθεια.
3. Όψιμη Φάση (προχωρημένη νόσος - βαρύ στάδιο)
Διάρκεια: Συνήθως τα τελευταία 5-7 χρόνια.
Κύρια Συμπτώματα:
-
Η χορεία μειώνεται και κυριαρχούν η δυσκινησία ή η ακινησία.
-
Σοβαρή δυσφαγία → κίνδυνος πνιγμού και εισρόφησης.
-
Μυϊκή αδυναμία, ακινησία.
-
Σοβαρή άνοια.
-
Ακράτεια ούρων και κοπράνων.
-
Σοβαρή απάθεια, απώλεια συναισθηματικής ανταπόκρισης.
-
Ο ασθενής γίνεται κατάκοιτος, σιτίζεται με γαστροστομία ή υποστηρικτικά μέσα.
Ο θάνατος συνήθως επέρχεται από:
-
Αναπνευστική λοίμωξη (πνευμονία από εισρόφηση).
-
Επιπλοκές κατάκλισης.
-
Καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια.
-
Σπανιότερα αυτοκτονία σε προγενέστερα στάδια.
Πως γίνεται η διάγνωση της νόσου του Χάντινγκτον
Η διάγνωση της Νόσου του Huntington είναι σύνθετη και βασίζεται σε κλινικά, γενετικά και απεικονιστικά δεδομένα. Η διαγνωστική προσέγγιση περιλαμβάνει:
-
Λεπτομερές Ιατρικό και Οικογενειακό Ιστορικό
-
Κλινική Εξέταση – Αναγνώριση Τυπικών Συμπτωμάτων – Απεικονιστικές εξετάσεις.
-
Γενετικός Έλεγχος – Μοριακή Επιβεβαίωση
Γενετικό τεστ – Δεν είναι απλή εξέταση
Το τεστ μπορεί να αλλάξει δραματικά τη ζωή γιατί η γνώση μπορεί να προκαλέσει έντονο άγχος, κατάθλιψη, ή να επηρεάσει σχέσεις, καριέρα και οικογένεια. Γι’ αυτό το λόγο πολλά κέντρα (και σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες) απαιτούν γενετική συμβουλευτική ΠΡΙΝ και ΜΕΤΑ την εξέταση, που συνήθως περιλαμβάνει:
-
Συζήτηση με γενετιστή.
-
Συζήτηση με νευρολόγο.
-
Συζήτηση με ψυχολόγο.
Σε παιδιά <18 ετών δεν γίνεται γενετικό τεστ για προγνωστικούς λόγους, παρά μόνο αν υπάρχουν συμπτώματα.
Ποια είναι η θεραπεία της νόσου του Χάντινγκτον
Δεν υπάρχει θεραπεία που να ανακόπτει ή να αναστρέφει την εξέλιξη της νόσου. Η αντιμετώπιση είναι συμπτωματική.
Όλες οι διαθέσιμες θεραπείες είναι συμπτωματικές και στοχεύουν:
-
στην ανακούφιση κινητικών συμπτωμάτων (όπως η χορεία),
-
στη ρύθμιση ψυχιατρικών διαταραχών,
-
και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής.
Μη φαρμακευτικές προσεγγίσεις
-
Ψυχολογική υποστήριξη για τον ασθενή και την οικογένεια.
-
Λογοθεραπεία (λόγω διαταραχών κατάποσης/ομιλίας).
-
Φυσικοθεραπεία & εργοθεραπεία για διατήρηση της κινητικότητας και αυτονομίας.
-
Διατροφική υποστήριξη (λόγω δυσκαταποσίας και απώλειας βάρους).
-
Γενετική συμβουλευτική (για μέλη της οικογένειας).
Τι προσπάθειες γίνονται σήμερα
Υπάρχουν μοριακές προσεγγίσεις που ήδη δοκιμάζονται:
-
Antisense Oligonucleotides (ASOs). Είναι μικρά κομμάτια συνθετικού DNA/RNA. Δεσμεύονται στο mRNA του HTT και εμποδίζουν την παραγωγή της τοξικής πρωτεΐνης.
Παράδειγμα: το φάρμακο tominersen (πρώην IONIS-HTTRx) της Roche.
Κάποιες δοκιμές (φάση ΙΙ/ΙΙΙ) δεν έδειξαν τα αποτελέσματα που ήθελαν, αλλά η έρευνα συνεχίζεται με βελτιώσεις.
-
CRISPR ή άλλες τεχνολογίες για απευθείας διόρθωση ή σίγαση του ελαττωματικού γονιδίου.
Το CRISPR είναι πολλά υποσχόμενο εργαλείο για μελλοντική αιτιολογική θεραπεία της νόσου Huntington. Όμως προς το παρόν βρίσκεται σε πειραματικό/προκλινικό στάδιο.
Φαρμακευτική κάνναβη
Η κάνναβη δεν θεραπεύει τη νόσο του Huntington, αλλά ενδέχεται να βοηθήσει συμπτωματικά σε άγχος, αϋπνία, απώλεια όρεξης ή ήπια σπαστικότητα.
Η χρήση της πρέπει να γίνεται αυστηρά υπό ιατρική παρακολούθηση, ειδικά λόγω των πιθανών ψυχιατρικών παρενεργειών.
Εγχύσεις αλλαντικής τοξίνης
Η αλλαντική τοξίνη Botox-Dysport μπορεί να χρησιμοποιηθεί υποστηρικτικά:
-
Σε δυστονία (επίμονες μυϊκές συσπάσεις) που μπορεί να συνυπάρχει με τη χορεία.
-
Σε σπασμούς προσώπου, υπερβολική σύσπαση μυών ή και δυσκαταποσία (σε ορισμένες περιπτώσεις).
-
Σπανιότερα για υπερβολική σιελόρροια (υπερβολική σάλια).
Συμπερασματικά
Πριν 30 χρόνια ξέραμε μόνο το όνομα της νόσου Χάντινγκτον, σήμερα ξέρουμε το ακριβές γονίδιο, τον μηχανισμό και έχουμε πολλά υποσχόμενες κλινικές δοκιμές.
Ωστόσο και οι συμπτωματικές θεραπείες έχουν βελτιωθεί.
Πολλοί ασθενείς ζουν πολύ δημιουργικά και δραστήρια για χρόνια, αν και η νόσος εξελίσσεται.
Πολλά συμπτώματα της νόσου μπορούν να ελεγχθούν, όπως: οι υπερκινησίες, η κατάθλιψη, οι διαταραχές ύπνου, η σιελόρροια, η δυσκολία στην κατάποση.
Ο καλός συντονισμός του νευρολόγου με τους φυσιοθεραπευτές και εργοθεραπευτές βελτιώνει σημαντικά την καθημερινότητα του ασθενούς.
Πάραυτα, η έγκαιρη διάγνωση μπορεί να βοηθήσει στη διαχείριση των συμπτωμάτων και στη γενετική συμβουλευτική.
%20(1).jpg)
%20(2).jpg)
